Ингибиторы протеинкиназы FGFR1 - новое поколение противораковых препаратов

Раздел: Микробиология
03-04-2017

Дальнейший рост опухоли происходит при условии образования кровеносных сосудов в опухолевой ткани - онкогенного неоваскуляризации. Онкогенный ангиогенез возможен при появлении в опухоли мутаций, ведущих к активации различных факторов ангиогенеза, среди которых находится и FGFR1. Также неоваскуляризация опухолей делает возможным метастазирования опухолей. Повышенная активность рецепторных тирозинових протеинкиназы, в частности FGFR1, отмечена в опухолях с выраженной неоваскуляризация. Подавление ангиогенеза в опухолях приводит к остановке пролиферации и некроза.

Одной из популярных стратегий лечения солидных опухолей является ингибирование онкогенного ангиогенеза. Учеными показано, что селективный ингибитор FGFR1 PD 166866 подавляет деление клеток и образование кровеносных сосудов. Ингибирование ангиогенеза делает ингибиторы киназ менее зависимыми от типа опухоли и набора мутаций, которые привели к ее возникновению, но недостатком этого метода является избыточность путей активации ангиогенеза, поэтому ингибитор определенной киназы не может его остановить.

На сегодня найдено несколько классов низкомолекулярных соединений-ингибиторов FGFR1 и ингибиторов-антител, некоторые из них находятся на стадии клинических испытаний. Это мультикиназни ингибиторы ангиогенных РТК VEGFR, EGFR и PDGFR, одновременно ингибируют структурно и функционально близкую к ним FGFR1: TKI-258 (Novartis), Brivanib (Bristol Myers Squibb), E7080 (Eisai). Их используют для ингибирования онкогенного ангиогенеза и лечения опухолей с повышенной активность этих киназ. AZD4547 (AstraZeneca) - селективный ингибитор всех киназ семьи FGFR, который проходит первую фазу клинических исследований как препарат для лечения солидных опухолей и рака молочной железы.

FGFR1 участвует во многих физиологических процессах организма и поэтому ее ингибиторы можно применять не только как противоопухолевые препараты, но и, например, как лекарство от ожирения. Но это также и недостатком не только FGFR1, но и всех киназного ингибиторов: высокая вовлеченность в сигнальных путей приводит к многочисленным побочных эффектов и высокой токсичности многих киназного ингибиторов. Поэтому сегодня они в основном применяются при лечении онкогенных болезней, где проявляют лучшую селективность и меньшую токсичность, чем традиционные цитостатики. Другим недостатком киназного ингибиторов высока вероятность угнетения ими одновременно нескольких киназ. Это также увеличивает вероятность возникновения побочных эффектов и заставляет исследователей искать высокоселективные ингибиторы киназ. Наиболее активный и селективный класс ингибиторов FGFR1 - пиридопиримидины - не прошли клинических испытаний из-за высокой токсичности и используются в исследовательских целях. Поэтому поиск новых высокоактивных и селективных ингибиторов FGFR1 продолжается.

Значительная структурная родство киназ семьи FGFR, особенно в киназного домене FGFR1-3, приводит к тому, что ингибитор одной из них очень часто ингибирует с такой же эффективностью другие киназы рода. Это расширяет возможности применения ингибиторов FGFR1 для ингибирования всех киназ рода, при этом практически не влияя на возможные побочные эффекты, поскольку функции FGFR киназ в организме подобные.

Разработка ингибиторов FGFR1 дает достаточно широкие возможности для лечения различных типов онкогенных заболеваний - опухолей с повышенной митогенного активностью FGFR1 и как ингибитор онкогенного ангиогенеза. Учеными отдела комбинаторной химии ИМБиГ НАНУ найдено несколько новых классов активных и селективных ингибиторов протеинкиназы FGFR1, выявлены особенности их химической структуры, обеспечивающие высокую ингибирующее действие на киназу, и проведена оптимизация структуры ингибиторов. В дальнейших планах разработки ингибиторов FGFR1 - исследование ингибирования деления на культуре клеток и токсичности найденных ингибиторов.

12


Добавить комментарий к публикации "Дальнейший рост опухоли":
Введите ваше имя:

Комментарий:

Защита от спама - решите пример:

Другие статьи по теме:
 Особенности животных организмов, животные клетки
 Рост и дифференцировка отдельных тканей и органов
 оогенез
 Система синтеза белков в митохондриях.
 Функции внутриклеточных протеиназ.